【成果简介】
        糖尿病是慢性并发症多且严重的代谢紊乱性疾病,探索DN 发病机制及防治措施仍是医学科学工作者面临的重要课题。DN 的发病机制比较复杂,至今尚不完全清楚。免疫损伤是DN 研究的热门话题。上世纪末国外有学者提出糖尿病(主要是2 型)实际上是“天然免疫系统病”的观点[4],认为天然免疫系统长期活化引起的慢性炎性反应导致非自身修复反应,参与糖尿病的发生发展;天然免疫信号传导调节是肾脏启动有效、适度的免疫应答的关键环节,发现并揭示其启动和调节机制,对深入理解天然免疫应答、寻求肾脏相关疾病尤其是DN 的干预新策略具有重要意义。在我们已结题的国家自然科学基金课题(糖尿病肾病TLR4与RAS系统对话关系及TLR4基因沉默对肾病起始和进展影响)中,首先构建糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)模型,观察toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)及炎性因子在模型中的表达变化,并通过选择性下调TLR4基因的表达,证实DN通过上调TLR4,进而上调炎性因子表达,刺激肾脏基底膜增生引起肾小球、肾小管为主的肾脏病变,厄贝沙坦可通过下调TLR4的表达,对DN起到保护作用。接着通过选择性下调TLR4基因的表达,探讨高糖环境对大鼠肾小管上皮细胞TLR4和炎性因子的影响。证实高糖上调小管上皮细胞TLR4信号及炎性细胞因子表达,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可增强此效应,特异性基因沉默可以阻断由高糖及AngⅡ诱导的TLR4信号通路激活,并下调炎症介质的释放。 紧接着观察AngⅡ刺激高糖环境下大鼠肾小球系膜细胞TLR4信号通路与炎症因子的表达情况,论证AngⅡ对高糖环境下肾小球系膜细胞天然免疫炎性反应的正向调节关系。证实TLR4信号通路在糖尿病系膜细胞天然免疫炎性反应机制中发挥关键效应,AngⅡ对高糖环境下大鼠肾小球系膜细胞炎性因子释放起正向调节作用。最后通过高糖刺激人肾小管上皮细胞模型及2型DN临床标本研究,证实TLR4上调在2型DN患者肾脏炎症状态及蛋白尿发生发展中的作用,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)延缓2型DN进展部分由于其直接下调TLR4的表达从而改善患者肾脏炎症状态。研究创新性阐明高糖环境下血管紧张素对TLR4转激活作用,论证了肾素-血管紧张素系统(RAS)与TLR4对话关系及由此引起的肾脏氧化应激、细胞凋亡、炎症和纤维化等系列病理生理效应,证实了RAS和天然免疫受体与糖尿病眼、肾病等并发症之间的内在联系,在该领域研究具备领先优势;发表SCI论文5篇(单篇他引率最高接近30次),美国国际肾脏病会议录用论文5篇,中华肾脏及其他核心期刊论文10余篇。